Elokuussa 1874 julkaistiin Oulun Wiikko-Sanomissa ilmoitus, joka kertoi suomenkielisen Lyseon perustamisesta kaupunkiin.
Lyseo aloitti toimintansa syyskuun alussa kahdella ensimmäisellä luokalla, ja kouluun ilmoittautujia pyydettiin varustamaan itsensä muun muassa papintodistuksella, josta käy ilmi "wanhempain nimi ja sääty".
Ensimmäiseen luokkaan pyrkiviltä vaadittiin "wirheetöin sisäluku ja kyky luettua käsittämään" sekä laskennosta "luvun laskun neljä tapaa ynnä sortit".
130 vuotta myöhemmin wirheetöin sisäluku on edelleen arvossaan, mutta muuten pyöreitä vuosia juhlitaan kovin erilaisessa Oulussa.
Lyseo on keskeisesti mukana Pohjois-Pohjanmaan etälukioverkostossa ja yhteistyössä Rovaniemen Lyseonpuiston lukion kanssa on aloitettu kansainväliseen ylioppilastutkintoon tähtäävä koulutus (IB-ohjelma).
Tänä syksynä aloitettiin Oulun kauppaoppilaitoksen kanssa Vocational IB -ohjelma, jossa kauppaoppilaitoksen opiskelijat suorittavat IB-ohjelman oppiaineita ja merkonomin tutkintoon kuuluvia opintoja saavuttaen näin eräänlaisen kansainvälisen merkonomitutkinnon.
Opiskelijoita Lyseossa on tällä hetkellä hieman yli 600.
120- ja 125-vuotisjuhlia vietettiin yhdessä senioreiden kanssa ja molemmissa juhlissa oli läsnä muun muassa silloinen tasavallan presidentti Martti Ahtisaari.
130-vuotista taivaltaan koulu juhlii kuitenkin perhepiirissä. Lyseon juhlasalissa seurattiin opettajien ja opiskelijoiden ideoimaa esitystä Lyseo jättää jäljen.
